mRNA技术专题之三 | mRNA疫苗为什么是改变世界的前沿技术?

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mRNA技术专题之三 | mRNA疫苗为什么是改变世界的前沿技术?





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世界上第一剂疫苗


1963年的3月,一位美国的微生物学家莫里斯·希勒曼(Maurice Hilleman)被5岁的女儿洁芮·琳给哭醒了。

她说喉咙相当的痛,而且下巴已经肿起来了,她得了腮腺炎。


既然都没法睡了,希勒曼从女儿喉咙取了细胞样本,送女儿上床,然后开车到实验室工作起来。


有了她的样本,他开始在溶解的鸡胚胎溶液中培养腮腺炎病毒,以降低毒性,也就是让病毒比较不那么容易感染人。


在感染了一批又一批的鸡细胞以后,这种病毒已经渐渐地变得比较容易感染鸡,而不太容易感染人类。


希勒曼用这种方式培养出较弱的病毒株,注射进人体之后,发现人体可以对这种病毒产生抗体来击败病毒,但是又不至于猛到让人真的罹患这种疾病。


洁芮. 琳的妹妹克丝坦(Kirsten)是1966年接受她爸爸研发的实验性疫苗的第一批小朋友之一。 一年之后──在洁芮·琳半夜因为喉咙痛而醒来之后将近四年──希尔曼研发的腮腺炎疫苗,正式获得了医药许可。


而来自他女儿嘴里的减毒病毒株,现在仍是全世界使用的腮腺炎疫苗的基础。


这就是世界上最早的免疫疗法,也是病毒疫苗作为一种传染病治疗手段的伊始。

一眨眼,53年过去了,时间来到了2020年。


新冠病毒迅速在全球流行,截至2021年3月23日,全球向世卫组织报告了近1亿2342万例确诊的新冠病例,包括近272万例死亡。


抑制传染病流行,除了隔离和严控,还有一个办法,免疫疗法——让人体自身能抵抗病毒,比治疗病毒带来的症状更为重要。


世界各国,都在为疫苗奔忙。每一个科学家,都在寻求突破。


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新冠疫情让mRNA疫苗横空出世


经过多年的发展,免疫疗法应用在疫苗生产商,有3种方法。


第一种,是减毒活疫苗和灭活疫苗。这是传统的制作疫苗的方法。


简而言之,就是把“不再强壮”甚至“失去毒性”的病毒打入人体,激活免疫细胞,使得它们能够获得应对未来真正病毒入侵时的免疫能力。


第二种,亚单位疫苗(含多肽疫苗)。


这种疫苗是通过化学分解方法,提取细菌、病毒的特殊蛋白质结构,筛选出能激活免疫细胞的片段制成的疫苗,也称为组分疫苗。


也就是说,打入人体的,不是“病毒”而是能让免疫细胞误认为是“病毒”的成分。这种疫苗最著名的,就是破伤风疫苗。


第三种,基因类载体疫苗或者核酸疫苗。也就是我们说的mRNA疫苗,或者DNA疫苗。


这种疫苗的优异之处,就是打进身体的不再是病毒本身,或者是病毒的一部分,而是体内与人体同源的物质。


这些生物物质,承载着病毒细胞的“基因密码”,使得体内的蛋白质生产能够按照病毒抗原的基因密码来生产。(了解蛋白质生产的中心法则,请戳《一文带你读懂生物学“中心法则”》


例如mRNA,能够指导体内产生类似病毒细胞的抗原,促使免疫细胞认知这个“像病毒一样的细胞”,并且攻击它们,最终达到人体能自主免疫的目的。


而mRNA疫苗和DNA疫苗不同之处,就是DNA疫苗要进入细胞核内发生作用,容易造成外源性基因感染,也就是副作用就是改变了部分细胞的DNA结构。


相对而言,mRNA疫苗更为安全,它不过是一个信使RNA,不进入细胞核,更重要的是它传递完毕生产蛋白质的信息就“结束使命”,与人体体内同源,非常安全。


而由于mRNA完全可以通过体外的计算机编码解读编制,无论病毒进行了怎样的变异,mRNA疫苗都可以灵活跟进它的基因序列,随时生产出更更新的病毒疫苗。


因此,病毒再狡猾,再升级,人类都能够灵活应对它。


因为新冠病毒的变异特性,mRNA疫苗在新冠期间被各国生物科学机构重视并应用,其中美国的Moderna公司更是先发制人,只用了一个周末的时间就从公布的新冠病毒基因序列中找寻出能够引发免疫效应的部分,而且编译成mRNA序列。


可见,mRNA疫苗技术在成熟的mRNA研发平台内,可以快速响应新型疾病,是人类未来免疫治疗技术的前沿方向。


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Moderna生产的mRNA疫苗为什么优秀?


Moderna,美国知名的生物制药公司,由哈佛团队创办于2010年,初名“ModeRNA”。


这家公司在新冠病毒流行之前,主要利用mRNA治疗心脑血管、肿瘤和传染病方面的疑难杂症,创业融资中就多次创下行业纪录,2018年成功在纳斯达克上市。


因为新冠疫情迅速研发出mRNA疫苗,该公司已经市值增长了最高达到6倍。

2020年11月,经过3期临床试验,Moderna公司宣告其COVID-19疫苗mRNA-1273 3期临床试验显示该疫苗具有94.5%的人群保护力,这比之前辉瑞公布的90%有效性还要高。


尽管辉瑞和Moderna的疫苗同属mRNA疫苗,但辉瑞/BioNTech候选药物需要在-70℃下保存,并且只能在2-8℃的普通疫苗冷藏温度下保存7天,这让疫苗运输变得困难。


而Moderna宣布,其疫苗在2-8摄氏度能够保持稳定30天;在-20°C的冷冻温度下可以保持稳定长达6个月;在室温下的稳定性可达到12个小时。


而且该疫苗不必像辉瑞疫苗那样需要在接种时稀释混合,使用更方便。


这一切归功于Moderna曾经研发过寨卡病毒mRNA疫苗,以及冠状病毒MERS疫苗,在RNA疫苗开发领域的上下游都有着扎实的基础。


所谓上游,是指mRNA疫苗的编码技术和验证体系。


即通过算法,能够编译出病毒基因的密码对应的mRNA密码物质,并且能够通过计算机预测其进入体内之后如何产生抗原,预测免疫效应发生的情况。


所谓下游,是指对mRNA进入体内的递送介质的研发,能够实现递送介质安全有效地把mRNA递送到体内靶点细胞中。


要知道,mRNA只是一种单链结构的物质,比起双链结构的DNA不稳定得多。经过人体诸多酶的作用,一般到达细胞已经被分解得差不多,基本不能引起免疫效应。




而优异的递送介质,能够好好地“送mRNA一程”,且能够在细胞内恰当地释放mRNA,并且其毒性、稳定性、安全性都要得到验证。


Moderna在递送介质的研发上可谓处于领先水平,递送介质最先进的基本上是纳米脂质体(LNPs),而Moderna在LNP的研发上已经获得了专利,而且LNP介质能够实现2-8度储存,比起之前其他mRNA疫苗的储存条件,已经是一个相当理想的运输温度。


从BioNTech、辉瑞和Moderna等公司的mRNA 新冠疫苗临床数据来看,mRNA 疫苗表现优异。
新冠疫情的快速审批,是缩短mRNA疫苗相关技术标准制定、审批流程的空前良机。


在新冠疫情之前,我国二代疫苗的开发依然任重道远。但是因为这次大型流行病的契机,反而让我国在mRNA疫苗这种前沿第三代疫苗研发上,国内领先企业已经和国际同行站在同一起跑线上。


一旦以 mRNA疫苗为代表的三代疫苗技术能应用成功,则标志着国内疫苗行业在新一代疫苗技术上达到国际领先水平。


而mRNA疫苗的人体同源性、制备简易性和成本低廉、编码灵活等优点,也随着本次新冠疫情疫苗科普的广为传播,为世人普遍所知。


未来,随着mRNA疫苗技术的不断成熟,上下游技术的不断发展,其可以应用的范围更为广泛。


除了应用于传染病,还可以应用于个性化肿瘤疫苗的开发、罕见病、神经外科疾病、心脏病等。


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基于mRNA的肿瘤疫苗的诞生


为什么mRNA疫苗还能应用于肿瘤治疗呢?


生物医疗研究过程中发现,“突变”是肿瘤发生的开始。


然而肿瘤细胞通过累积突变获得生存或生长优势的同时,也可能是“自我毁灭”的开始。


因为,突变会改变氨基酸编码序列,导致肿瘤细胞会表达正常细胞所没有的异常蛋白。这些异常蛋白以复合物形式呈递到细胞表面,被免疫系统的T细胞识别为“非己(non-self)”,引起T细胞活化,进而肿瘤细胞被效应T细胞攻击和清除。


这种会引起T细胞活化的异常蛋白,就是我们所称的“新生抗原(neoantigen)”。


它能够促使T细胞“变得更为强悍”,即变为特异性地识别新生抗原的“成熟活化T细胞”,并使这些活化的T细胞增殖。

因此,只要人体内注入含有新生抗原信息的mRNA,使得新生抗原大量产生,激发T细胞对肿瘤细胞的攻击,就可以达到通过免疫的手段治疗肿瘤的效果。


如果你对此过程还有疑问,可以看一下这个视频:

(视频来源:Vox)


专门个性化治疗肿瘤的mRNA疫苗,作为一种免疫治疗手段的作用机理,就是类似“新生抗原的配方”。


只要体外通过计算机算法编制好mRNA序列,并且经过有效的递送介质传送到细胞的细胞质中,就可以引导细胞自行产生特定蛋白,进而表达出新生抗原,引发免疫系统攻击肿瘤细胞,从而达到治疗目的。


而且,每一个患者的肿瘤细胞的mRNA突变不一样,所以mRNA疫苗技术可以实现专门为每一位肿瘤患者“定制疫苗”


而这种个性化疫苗的出现,将使得一个人的肿瘤治疗变得更为个性化,真正意义上增加能够“治愈”肿瘤的可能,让肿瘤疾病真正成为一种慢性病而不是绝症。


让“免疫系统”自己治病,让肿瘤患者带瘤生存,让癌症不再是绝症——这也许在未来,随着mRNA疫苗技术的发展,将成为我们人类可以触摸的现实。


让我们期待这一天。




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