癌症早筛系列研究一| 全球肠癌早筛龙头企业Exact Sciences

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癌症早筛系列研究一| 全球肠癌早筛龙头企业Exact Sciences

群蜂社团队正在关注外泌体肿瘤检测行业的投资机会,借着调研项目,我们研究分析了国外癌症早筛的两家代表企业——肠癌早筛龙头Exact Sciences,以及泛癌早筛独角兽Grail。希望我们的报告能够帮助大家快速地了解癌症早筛赛道创业公司的发展情况。


本文作者叶冠荣,群蜂社实习生。香港浸会大学,金融科技与经济分析在读研究生。


本文将向大家介绍美国结直肠癌早筛龙头公司——Exact Sciences,通过分析这家公司,大家能够了解到目前美国最领先的肠癌早筛产品(FDA于2014年批准上市),以及Exact Sciences的发展潜力。

Part 1

结直肠癌为全球第三大癌症,癌症早筛是降低死亡率最有效的方法


根据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的《全球癌症报告》,2018年全球癌症新发案例中结直肠癌发病率排名第三(占比10.2%),死亡率排名第二(占比9.2%)。结直肠癌早期表现为便血、腹泻、局部腹痛等局部症状,随着恶性肿瘤进一步发展,晚期会出现贫血、体重减轻等全身症状。面对如此高的发病率和死亡率,我们有没有什么解决办法和应对措施呢?


研究发现,结直肠癌早期阶段的5年存活率可以达到90%,但到了中晚期后,5年存活率仅为5%左右。因此通过癌症早筛尽早发现相关病变,是降低癌症患者死亡率最有效的办法。


表:结直肠癌患者五年存活率(数据来源于《New England Journal of Medicine》)


目前各种肠癌早筛的技术中,肠镜检查的精确度最高,是肠癌筛查的金标准。但肠镜检查需要检测者需要提前服用泻药清肠、并且通过肛门插入内窥镜,不适感强烈,且对身体伤害较大,导致病人依从性低。而若想让癌症早筛能够在高危人群中进行推广,就需要有一种能够让大范围人群更容易接受的检测手段。


目前已经被FDA批准的肠癌检测技术中,粪便潜血检测(FOBT)以及多靶点粪便DNA检测(sDNA),均为非侵入型的检测手段,相对于肠镜检查,更容易被大家接受。


表:粪便潜血检测与粪便DNA检测手段的比较


相对于粪便潜血检测,多靶点粪便DNA检测能够针对同一粪便样本同时检测血红蛋白以及DNA标记物,灵敏度更高,降低漏检的可能性,是目前最为领先的检测手段。下文中要介绍的肠癌早筛明星产品Cologuard采用的就是多靶点粪便DNA检测的方法。


Part 2

Cologuard:FDA批准的唯一的多靶点粪便DNA肠癌早筛产品


Exact Sciences(下文简称EXAS)于1995年成立于美国,一直专注研究癌症早筛,2001年在纳斯达克上市。


2014年,EXAS研发的Cologuard获得首个FDA批准上市的sDNA肠癌早筛产品许可,定价为599美元。


2017年,Cologuard被多家权威机构纳入结直肠癌筛查指南中,真正意义上被列入美国民众结直肠癌筛查计划中。

图:Cologuard产品图


Cologuard针对检测者提供的粪便样本进行检测,运用多靶点检测的方法分析与结直肠癌和癌前病变相关的蛋白与DNA标记物, 主要包括血红蛋白FIT、DNA位点突变(KRAS基因)、DNA甲基化。


为了帮助大家更好地理解Cologuard的检测原理,我们先来了解一下上面提及的几种标记物。


  • 血红蛋白:随着癌症的发展和恶化,结肠出血的可能性会增加,因此可以从患者的粪便中检测到血红蛋白。
  • KRAS基因突变:在结直肠癌的患者中,KRAS基因的突变率为30%~45%,因此检测KRAS基因是否发生突变能够作为判断病人是否患结直肠癌的指标之一。
  • DNA甲基化:DNA的甲基化可以在不改变碱基序列的情况下,调控遗传表现。甲基化广泛存在于几乎所有种类的肿瘤中,而且具有组织特异性,因此可以根据甲基化的特征对结直肠癌进行检测。


Part 3

Cologuard的两大优势:方便快捷、产品性能好


1、Cologuard为非侵入式检测,方便快捷,检测者依从性高


Cologuard是一种非侵入式的检测方法,检测者只需要在家收集粪便样本,再将样本寄回至EXAS的实验室即可,不需提前吃药清肠,无不适感,方便快捷,可以最大程度地保护大家的隐私和安全,检测者依从性高。


视频:Cologuard产品使用教程(群蜂社翻译)


2、大量临床试验样本验证、产品性能好


癌症早筛的产品,需要开展足够样本量的前瞻性研究,才能够对产品在真实世界中的检测效果提供足够的说服力。Cologuard开展的前瞻性研究中,总共纳入了12,776例样本。


早筛产品,需要较好的检测性能,才具备临床意义和被纳入权威的筛查指南中,获得公众的认可。检测性能中,灵敏度和特异性是最基本的两项标准。Cologuard的灵敏度可以达到92.30%、特异性为87.10%。


为了让大家更好地理解评估产品性能的标准,在这里为大家解释一下灵敏度与特异性的含义。


在临床试验中,患者首先采用早筛产品进行检测,然后再用金标准(结肠镜)进行诊断,以此对比两种检测手段的结果。两种方法的检测结果会出现如下表所示的四种结果:


表:癌症早筛产品与金标准检测结果的情况组合


结合上面的表格,灵敏度(又称真阳性率),即实际已经患病的人,癌症早筛产品能够将其正确地判为患病的百分比。灵敏度越高,说明出现患者漏检的可能性越小。特异性(又称真阴性率),即实际没有患病的人,癌症早筛产品能够将其正确地判为无病的百分比。特异性越高,说明出现假阳性的可能性越小。


灵敏度方面,Cologuard与传统的便隐血检测相比,对于各阶段的肠癌和癌前病变表现都更好。


表:Cologuard与便隐血检测的灵敏度(数据来源于《New England Journal of Medicine》)


Part 4

肠癌早筛赛道竞争激烈,但短期Cologuard不太可能被超越


目前世界各地都在肠癌早筛赛道布局产品,不论是替代化还是另类创新检测,我们认为短期内都不会对Cologuard造成较大影响。


1、诺辉健康的“常卫清”会与Cologuard产生直接的竞争么?


常卫清是中国第一个拿到上市许可的多靶点粪便DNA检测的肠癌早筛产品,作为Cologuard的国产替代化产品,常卫清开展的前瞻性研究样本量为4,758例,肠癌灵敏度为95.50%、特异性为87.10%,试验结果均比Cologuard要好,那么常卫清是否会影响Cologuard的发展呢?


根据我们的分析,我们认为常卫清在短期内能影响Cologuard的可能性较小。癌症早筛试验需要大量的样本验证产品的有效性,由于中美两国人种的不同,不论是生活习惯还是饮食结构都有较大的不同,因此产品不能在两国通用。若想拓展国际业务,则需要在当地建造实验室,并在当地重新进行临床试验才能证明它仍保持有效性,且成本会十分巨大,直接进入对方市场竞争的可能性较小。


2、ctDNA液体活检是否会取代粪便检测,成为肠癌早筛新趋势?


从目前癌症早筛的技术发展来看,液体活检是未来的发展趋势,在泛癌种检测的应用前景更是优于粪便检测的路线。而ctDNA检测是目前液体活检中相对较成熟的检测手段。


产品检测性能和是否能够获得筛查指南的认可,是目前ctDNA液体活检在肠癌早筛领域中需要克服的主要问题。在美国,由Epigenomics生产的Epi proColon虽然在2018年已经上市,但因为其总体灵敏度和早期阶段癌症灵敏度仅为68.2%和59%,检测性能较差,使得该产品并未在美国得到普及。国内虽然也有部分企业在肠癌检测领域研发与布局基于液体活检的产品。但是根据中国结直肠癌筛查与早诊早治指南(2020),ctDNA血液活检并未被纳入肠癌早筛推荐中,缺少指南的背书,这些产品很难获得足够的市场。

表:基于液体活检的部分肠癌检测产品(数据来源于基因谷)


即使ctDNA液体活检在肠癌早筛的检测性能中能够取得较大的突破,短时间内也较难对EXAS产生大的威胁。EXAS已经创立了20余年,积累了如梅奥、辉瑞等研发与营销资源,要想打破EXAS建立的渠道资源同样需要花费大量资源和时间。


因此,布局ctDNA液体活检肠癌早筛产品的企业,只有在技术、渠道、成本大幅领先的情况下才能打破EXAS已经建立的竞争优势。


Part 5

频繁收购以布局新管线,EXAS不断扩大癌症筛查的版图


Cologuard 自上市后检测量逐年加速增长,从 2015年的 10.4 万例增加至 2019 年的 170 万例,年复合增速为 101.07%,成为了EXAS的明星产品。截至2021年3月11日,EXAS的总市值已经达到215亿美元,2020年总营收达到15亿美元。


EXAS通过频繁收购,以布局新的研发管线和实现产品的迭代升级,巩固其在癌症早筛领域的领先地位。

表:EXAS的收购布局(数据来源于2020年度报告)


EXAS的研发费用达到5.54亿美元,且有不断上升的趋势,但公司每年的亏损持续增加。


样本量需求大、临床试验成本高,研发费用高是众多癌症早筛公司必然面对的问题,因此只有不断研发新管道、对现有产品不断迭代,才能获取更多的市场,从而给予消费者更多既便宜又高效的产品,帮助投资者取得一份不错的投资回报。



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