群蜂社团队正在关注外泌体行业的投资机会，借着调研项目，我们梳理了一下外泌体的医疗应用前景及产业化特征。

外泌体的生物特性使其成为肿瘤诊断液体活检中的黑马，并且是全球给予厚望的下一代革命性药物载体，未来想象空间巨大。因此，我们希望以通俗易懂的形式向大家介绍外泌体的生物学特征、医疗领域的应用前景、外泌体产业化的阶段以及标杆企业的商业模式。希望我们的报告能够让大家对外泌体行业的发展情况有个快速、全面的了解。

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本篇是外泌体系列研究的第三篇：一文了解外泌体载药标杆企业，Codiak在做什么？

在第二篇“外泌体的产业化现在处于什么阶段？”中我们介绍了外泌体产业萌芽阶段的现状，以及其拥抱的巨大机遇和面临的挑战。本篇中我们从微观的角度看看外泌体载药细分领域的标杆企业、纳斯达克上市的生物技术公司Codiak的商业模式，对外泌体载药的商业化前景形成更加具体的理解。

Codiak成立于2015年，是由风险投资机构ARCH Venture Partner与Flagship Pioneering共同推动成立的生物科技公司。

Codiak利用专有的engEx平台，可以将各种类型的药物整合到精心设计的工程化外泌体中，并将其靶向至特定的细胞与组织，改变受体细胞的生物学功能，产生预期的治疗效果。

在下文中，我们将会介绍Codiak的新药研发及基本原理，以及Codiak与制药公司的研发合作情况，更具体地了解外泌体载药公司在做什么。

Part 1

以肿瘤免疫治疗为切入口，两种候选药物已进入Ⅰ期临床，研发进度领先

表：Codiak部分研发管线

上表是Codiak在肿瘤新药领域中的部分研发管线。Codiak以肿瘤免疫治疗为切入口，利用改造的工程化外泌体携带各种类型的生物活性分子（如IL-12、STING激动剂等），并靶向至相应的肿瘤组织，激活人体自身的免疫应答以杀伤相应的肿瘤细胞。

为了更好地理解Codiak新药的应用前景，我们首先来了解下肿瘤免疫疗法的基本原理。21世纪以后，随着肿瘤学与免疫学发展的不断深入，免疫治疗逐渐成为肿瘤新药研发的热门领域，并且成为抗肿瘤的革命性治疗手段。2013年，肿瘤免疫治疗还被《Science》杂志评选为年度十大科学突破之首。下面的视频以黑色素瘤为例，介绍了肿瘤细胞是如何逃逸人体免疫系统的识别，以及肿瘤免疫治疗的原理。

视频：肿瘤的免疫疗法

Codiak目前的研发管线均是针对肿瘤疾病的免疫治疗新药。我们针对其中的三种候选药物——exoIL-12、exoSTING、exoASO-STAT6进行简要的介绍，帮助读者更具体地理解外泌体载药在肿瘤免疫治疗中的应用。

（1） exoIL-12

在外泌体表面携带IL-12(白细胞介素家族成员，可调节免疫细胞，影响免疫应答)，将IL-12定向递送到肿瘤微环境中来增强IL-12的剂量，并减少IL-12的全身暴露，激活人体免疫系统对抗肿瘤的免疫反应，同时减少IL-12暴露造成的副作用。ExoIL-12候选药物将重点关注皮肤T细胞淋巴瘤、黑色素瘤、默克尔细胞癌、三阴性乳腺癌等肿瘤患者的治疗。2020年9月exoIL-12进入Ⅰ期临床阶段。

（2） exoSTING

将STING（stimulator of interferon genes，干扰素基因刺激因子）激动剂整合到外泌体腔内，同时在外泌体表面表达PTGFRN蛋白，PTGFRN的高水平表达可以将STING激动剂定向递送至肿瘤微环境中的抗原呈递细胞（APC），诱导干扰素基因的表达，局部激活人体的免疫应答以杀伤肿瘤细胞。exoSTING候选药物将重点关注转移性头颈部鳞状细胞癌、三阴性乳腺癌、间变性甲状腺癌和皮肤鳞状细胞癌患者的治疗。2020年10月exoSTING进入Ⅰ期临床阶段。

（3） exoASO-STAT6

在外泌体表面携带特定序列的ASO（反义寡核苷酸，其碱基顺序排列可以与特定的靶标RNA序列互补，影响靶标基因的表达，例如结合相应的mRNA使之沉默），并将其递送至高度免疫抑制型的巨噬细胞（M2型），降低免疫抑制转录因子STAT6和C/EBP的表达，将M2型巨噬细胞重编程为促炎性M1型巨噬细胞，激活巨噬细胞，促进抗肿瘤免疫反应。exoASO-STAT6候选药物重点关注肝细胞性肝癌、胰腺导管腺癌、结直肠癌等疾病的治疗。预计2021年下半年申请开展临床试验。

图：exoIL-12、exoSTING、exoASO-STAT6 的装载模式 （来源：Codiak 招股说明书）

Part 2

与制药公司合作新药开发，抢占新药研发与商业化的先发优势

Codiak建立了工程化外泌体设计的核心技术之后，积极探索与制药公司共同研发的合作模式，是新兴的外泌体技术公司与大型药企产业化合作态势的一个代表。

2019年1月，Codiak与爵士制药达成了以外泌体载药为核心的血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤的新药研发合作。爵士制药同意向Codiak支付5600万美元的研究经费，并为合作的五个新药项目支付高达2000万美元的临床前开发里程碑付款，若项目实现约定里程碑，则每一个靶标再支付2亿美元款项。在I/II期临床试验结束后，爵士制药将负责后续的临床试验、新药申请以及商业化推广。

2020年6月，Codiak与罕见病生物制药公司Sarepta Therapeutics签订了5个神经肌肉系统疾病靶标药物开发的合作协议。Sarepta Therapeutics提供了1000万美元的研发经费，并且在未来可以针对其中具备发展潜力的候选药物实施独家选择与商业开发的权利。针对实施选择权的药物，Codiak负责临床前研究和开发、并准临床试验的申报，而Sarepta将负责临床开发和未来的商业推广。

我们认为，对于研发负担大、商业化能力又比较薄弱的Codiak，选择与制药企业共同开发新药至少有以下三点优势：

（1）Codiak可以引入新药研发资金及里程碑付款，专注外泌体载药技术的开发，减少研发经费压力，在研发进度上占据先发优势。

（2）Codiak可以借力生物制药公司在药物临床研究、新药申请和商业化推广等产业化经验，提高新药研发与上市销售的成功率。

（3）Codiak可以提前锁定未来产品上市销售的特许权使用费收入，快速抢占外泌体治疗药物的市场。

Part 3

与实力雄厚的研究所联手，开发基于外泌体的整合疫苗，解决最紧迫的感染疾病

2020年6月，Codiak与Ragon研究所达成了两项战略合作，利用Codiak建立的模块化疫苗系统exoVACC平台，共同开发基于工程化外泌体的、针对SARS-CoV-2（引起COVID-19的病毒）和人类免疫缺陷病毒（HIV）的疫苗。Ragon研究所是由麻省总医院（MGH）、麻省理工学院（MIT）和哈佛大学于2009年共同成立的，专注研究免疫控制和疾病治疗的研究，研究实力雄厚。

Codiak利用其核心技术平台engEx，可以将多种复合抗原、佐剂（实现免疫增强）、靶向细胞的配体以及免疫共刺激分子同时整合到单个外泌体中，主动靶向到抗原呈递细胞（APC），驱动和增强人体免疫系统的免疫应答。Codiak将筛选出候选疫苗，并由Ragon研究所进行功效评估。

Codiak与Ragon研究所基于外泌体的整合疫苗开发的合作，也是外泌体作为天然“物流系统”和革命性药物载体巨大潜力的又一体现。

Codiak在外泌体载药领域拿出了非常漂亮的临床前研究数据，获得了各路资本的青睐。从下表中，我们可以看到Codiak从2015年成立至今已累计获得融资1.685亿美元，并且是第一家在纳斯达克成功上市的外泌体技术公司，成为外泌体载药细分领域的标杆企业。

表：Codiak历次融资与上市情况

Codiak的快速发展，在一定程度上也验证了将外泌体作为载药平台的产业化可行性，也是外泌体疾病诊断与精准治疗产业巨大想象空间的一次具体体现。