-1-

mRNA平台技术

2020年爆发的新冠疫情在全球肆虐，美国Moderna以及德国Biontech研发的mRNA疫苗在全球抗疫中大放异彩。Moderna 的mRNA新冠疫苗研发进度惊人，只用了25天就完成了Covid-19疫苗的序列设计和疫苗生产，并破纪录的用63天完成从序列设计到第一个受试者给药， 1年不到推出市场。充分显示了mRNA疫苗编制灵活，应对传染病毒快速变异的特性能灵活适应，而且制备容易，安全性高的特点。mRNA平台疫苗技术对于其他传统疫苗技术路线有不可能比拟的效率优势已经广为世人所认可。2023年3月13日，马斯克再次发帖力捧火热的mRNA技术。他强调“合成mRNA确实有很大的潜力来治疗癌症”。

众所周知，蛋白质是生命的物质基础，是生命活动的主要承担者。抗原和抗体都是蛋白质。根据生物学的中心法则：DNA把遗传信息转录到mRNA（信使RNA），然后mRNA携带这些信息通过核糖体翻译出蛋白质。所以，mRNA是一张指挥人体自身生产蛋白和多肽的“施工图”。理论上来说，所有的在体外制备的蛋白药物或者疫苗，都可以用mRNA平台技术“刷新”一遍。不同的疾病，需要不同的抗原激活免疫系统，要人体表达出不同的抗原，则给他输入不同的“mRNA编码“即可，其他的工艺都不用改变，这就是mRNA高效的原因。针对快速变异的流行传染病病毒，针对个体化差异极大的恶性肿瘤细胞，mRNA都是一个极具潜质的预防和治疗手段。

图片来源：mRNA原理图 海通国际

视频：mRNA疫苗的工作原理 by 点点

mRNA平台技术，其实包含了三项核心技术，该三项技术都具有非常高的技术壁垒，而且缺一不可。同时掌握和精通这些核心技术的创业公司才有可能脱颖而出。这三项核心技术包括：

1）人工智能驱动的保护性抗原的预测和mRNA序列设计能力

众所周知，氨基酸是组成蛋白质的基本单位。在生物体中组成蛋白质的氨基酸约有20种，通过不同的排列组合构成多达10的10到12次方之多的蛋白质种类，同样的排列组合但是结构不同，功能也不同，他们参与组成细胞和生物体的各种结构，执行多种多样的功能。用传统的疫苗抗原筛选的”枚举法“无异于大海捞针。

高效的疫苗设计必须使用人工智能算法驱动。首先通过生物信息学分析，从病原体的基因组中推测出可能引起强大免疫反应的蛋白质。然后，使用AI工具，对上述蛋白质进行结构改造设计，进一步增强其诱导的免疫反应。这就形成了保护性抗原。最后，使用AI算法设计编码保护性抗原的mRNA序列。

2023年诺贝尔医学奖颁给了科学家卡塔林·卡里科（Katalin Karikó）和德鲁·韦斯曼（Drew Weissman）以表彰他们对mRNA设计方面的重大发现，使得mRNA疫苗的应用成为了可能。

2）掌握自主知识产权的递送系统

如果把mRNA比做一封装着蛋白质制作图纸的信，那么递送系统就相当于邮差。蛋白质工厂在细胞内，mRNA需要进入细胞内进行表达。裸露的mRNA进入人体后会被体内的核酸酶破坏，迅速降解，到达细胞膜的时候余量已经极少，不足以引起免疫效应。LNP（lipid nanoparticle脂质纳米颗粒）是目前主流的递送系统，目前mRNA国际三巨头Moderna、Biontech和CureVac的递送系统都可以溯源到一家公司Arbutus，具有极高的专利壁垒。由于LNP技术的潜在应用限制，一些创业企业也正在探索脂质复合物、多聚体的递送载体。是否掌握自主知识产权的递送系统，突破专利壁垒，成为mRNA技术能否商用的关键之一。

3）低成本且高效的工艺能力

mRNA大规模生产的难点在于（1）载体通常是纳米级的，直径通常小于200纳米，因此对于生产工艺要求更高；（2）加帽率的高低会影响产品的活性及毒副作用等；（3）纯度；（4）制剂工艺对产品稳定性影响极大；（5）目前大规模生产缺乏商业化设备，核心技术掌握在极少数企业手中。低成本且高效的工艺能力是mRNA大规模商用不可或缺的能力。

-2-
被外资占据的动保市场

20世纪60年代以前，全球兽药一片空白。随着60~80年代全球规模化专业化养殖开始兴起，养殖密度提升和全球贸易繁荣，导致寄生虫传染病等动物疫病大范围传播。后来兴起了专业的兽用生物制品企业。目前全球动物保健行业，前十大公司占据60%的全球市场，皆为外资。

我国畜禽养殖规模庞大、动物种类繁多、饲养模式多样、流通环节复杂，但养殖技术和管理水平相对落后，导致动物疫病频发、病情复杂、病原易变。1997年，我国根据动物疫病对养殖业生产和人体健康的危害程度制定了《中华人民共和国动物防疫法》，按危害程度分为三大类共174种疫病。至2023年，我国确证发生的动物疫病已多达230种，其中90余种长期流行。

-3-
兽用疫苗

兽用生物制品包括兽用疫苗、诊断制剂和治疗制剂。2021年中国市场规模170亿，主要以兽用疫苗为主。2021年国内兽用疫苗市场规模为163.25亿元，近五年复合增速为6.02%，其中猪用疫苗、禽用疫苗贡献主要规模，二者2021年市场规模分别为81.68亿元、66.85亿元，于兽用疫苗市场中占比分别为49%、38%。

然而，目前的兽用疫苗存在众多的痛点，例如，非洲猪瘟这类的传染病压根儿就没有可用疫苗，猪蓝耳病疫苗临床效用差，禽流感病毒传统疫苗的研发速度跟不上变异速度，猪伪狂犬病毒疫苗无法净化疫情。

虽然市场上已经有众多的涉足动物疫苗的上市公司，看似竞争激烈，但兽用疫苗行业存在着众多的未被满足的需求，加上未开发的市场，中国兽用疫苗市场有望超过500亿。这为初创企业提供了很好的迎头赶上的发展机遇，只要能够改进其中一款疫苗，或者填补市场上的任何一项空白，都足以让初创企业站稳脚跟，发展壮大。

-4-
mRNA兽用疫苗：降维使用

兽用疫苗与人用疫苗的原理和技术路线一样。但兽用疫苗的研发周期远短于人用疫苗。新兴的mRNA疫苗技术，相对目前的技术路线有明显的优势，降维使用有望解决传统兽用疫苗诸多缺点，并且攻克目前正在全球肆虐，无可用疫苗的动物传染病，典型的就是非洲猪瘟。

-5-
无可用疫苗的非洲猪瘟

非洲猪瘟（African swine fever，ASF）是由非洲猪瘟病毒（ASF virus，ASFV）感染引起的猪的一种急性、热性、高度接触性传染病，猪感染非洲猪瘟强毒发病率与死亡率均可达 90%以上，是世界动物卫生组织（OIE）法定报告的动物疫病。我国的生猪产量占全球半壁江山。非洲猪瘟自2018年传入我国以来给国内生猪产业造成极其严重的威胁。我国将其列为一类动物疫病。目前尚无有效的疫苗预防，一旦发生非洲猪瘟疫情目前采取的防扩散措施就是”动态清零“，发现一例，扑杀整个猪场的猪只，损失极其惨重。市场对于非瘟疫苗的呼声很高。

非洲猪瘟病毒（ASFV）是迄今唯一的虫媒 DNA 病毒，传染性极强。并且基因组庞大且复杂，呈线性双链 DNA，长 170~194kb，编码 150 多种病毒蛋白，超过一半功能未知。非洲猪瘟病毒复杂的结构、遗传多样性、免疫保护机制不清楚和免疫逃逸等问题均对疫苗研发构成障碍。

视频：《非洲猪瘟简介》 by 生物医学狗@bilibili

参考口蹄疫疫苗的经验，非洲猪瘟疫苗是潜在市场规模百亿级的超级大单品。更高的研发壁垒也对应更高的单价，哪一家企业能够成功研发非瘟疫苗，将奠定其市场地位及盈利能力。根据农业农村部的数据，2022 年全国生猪出栏量约 7 亿头，同比增长 4.27%。2022 年底能繁母猪存栏量为 4390 万头。假如育肥猪每年免疫两次每次一头份，能繁母猪每年免疫三次每次一头份的免疫程序。假设渗透率 40%，出厂价 20 元/头份。可估测非洲猪瘟疫苗市场空间约为 122.5 亿元。

近年中国农业科学院等各类研究机构以及各头部上市公司正致力于非洲猪瘟疫苗攻关。但非洲猪瘟在地球肆虐了100年，仍未研发出可用疫苗，显然传统疫苗路线已经证明无能为力。非洲猪瘟基因组庞大，在传播过程中易变异，而mRNA 疫苗在变异性高的病毒疫苗领域，具有不可代替的优势，因此mRNA 疫苗非常适合用于非瘟疫苗的研发。

-6-

澄实生物：人工智能驱动的mRNA技术平台

群蜂社从种子阶段开始孵化的澄实生物是群蜂社挑选的mRNA赛道的跑手，近年来稳步发展。

（1）技术全面，基础扎实

澄实是该领域众多的初创企业中少有的具备完整的mRNA技术能力的研发型团队。从上游的利用利用人工智能进行mRNA序列的设计和优化，低成本的LNP递送系统，到下游的低成本工艺体系放量，”不缺胳膊少腿“，基础扎实。公司已经授权9项发明专利，覆盖mRNA元件、抗原设计、mRNA投递体系、放量生产工艺等与疫苗密切相关的领域，形成了完整的知识产权护城河。公司可以不依靠任何外部技术输入，独立完成新型疫苗的设计到生产。

（2）怀揣理想，脚踏实地

虽然公司怀揣着研发”人类个性化肿瘤治疗性疫苗“的远大理想，但并不好高骛远。公司从未为了融资，”凑热闹“效仿其他中国mRNA创业公司烧巨资进入注定没有市场的新冠疫苗。公司选择了研发周期短，容易出可商用产品的兽用疫苗切入，专门选择缺乏堪用疫苗的适应症，如猪病毒性腹泻、猪蓝耳病、高致病性禽流感等，深入开发每年百亿元级市场的刚性需求。凭借有限的资金已深度布局猪、反刍动物、禽类等畜牧业市场，与国内顶流兽药团队形成密切的战略合作，同时也在研制开发宠物疫苗。

（3）人工智能加持的生物技术，1年顶10年

AI驱动的mRNA疫苗设计，使得疫苗研发实现了前所未有的速度。毫不夸张的说，现在1年顶从前10年。

我国历史上的兽用疫苗研发，以减毒活疫苗和灭活疫苗为主，这两类疫苗都依赖于病菌或病毒的毒株培养。而选出适合做疫苗的毒株，往往是靠天吃饭。研发一代疫苗可能需要10年之久，其中一半以上的时间都在捣鼓毒株。而mRNA疫苗的研发依靠AI体系，完全摆脱了上述毒株培养。澄实生物可以平行测试多种不同的抗原设计，找出其中的最优方案。从提出设计方案到试制出一批疫苗，只需要5周的时间。因此，理性设计和快速迭代，使得疫苗研发达到了前所未有的速度。澄实生物几乎每个月都会获得有价值的新数据，今年可以定型3～4款新型疫苗。

澄实生物多种在研产品，在关键的攻毒保护动物实验中展示出远超传统疫苗的保护效价，在某些适应症上取得了从0到1的重大突破。例如，过去10年间，开发针对耐药金黄色葡萄球菌的疫苗鲜有进展，而澄实生物仅用不到1年就开发出了具备极高保护效力的疫苗。不仅对畜牧养殖业有极大价值，在临床医学上也有重要的应用场景。

图片：澄实生物的兽用疫苗研发管线

4）在建mRNA兽用疫苗GMP工厂，有望成为国内首批

澄实生物正在建设mRNA兽用疫苗的GMP工厂，有望成为国内首批通过GMP验证的”一线多品“的mRNA兽用疫苗厂房，可灵活自主安排中试生产和检验，申报开展mRNA兽用疫苗的临床试验。实现从上游研发到终端生产，“一站到底”。目标2年左右实现mRNA兽用疫苗的商业化，由此产生营收、自主造血。

本项目详情仅向特定对象（群蜂社“蜜圈”会员）开放

非“蜜圈”会员须先经过认证和相互了解成为“蜜圈”会员

详情可联系蜂儿